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化合物专利

新药的专利壁垒通常以化合物专利为核心，进而衍生出用途专利、制剂专利、晶型专利等。其中以化合物专利和用途专利最为关键，化合物专利中通常也包含了用途专利权，化合物核心专利的特点是技术含量高、其权利要求保护的范围宽、对真正目标化合物的隐蔽性强。通式化合物专利一旦获得授权，则是对化学物质或药物活性分子( API) 的绝对保护，通常难以规避，针对API的权利要求一般也很难被专利无效掉。

药物晶型专利壁垒

晶型专利是药物保护的最常见形式，晶型专利常常被药企视作继基础化合物专利后的首个核心外围专利。作为一种专利策略，晶型开发已成为延长药品保护期限和拓宽市场的重要手段。

通常在开发出基础化合物后，申请人会陆续申请晶型专利，扩展并加强对基础化合物的保护。化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同晶型，药物多晶型现象也是影响药品质量与临床药效的重要因素之一。

早期对晶型专利的审查侧重于晶型结构本身，如果一种晶型的微观结构是新的，则获得授权的可能性较大。然而，晶型会影响药品的溶出、吸收、稳定性、机械加工性能甚至临床疗效和安全性，并不是每种晶型都能实现期望的技术效果。因此，为了突出晶型对现有技术的贡献，目前的审查实践侧重于对晶型创造性的评价。

在晶型专利的申请中，申请人需要提供详细且准确的晶体结构描述，并通过实验数据和结果来证明该晶型的创造性。此外，申请人还需说明该晶型在药物研发中的应用和优势，包括其对药物溶解度、稳定性、生物利用度等性质的影响。

良好的晶型专利布局可使得药物的生命周期有效延长7年左右，在此期间，仿制药厂商想要提前上市必须打破专利壁垒。

国内专利链接制度

2021年7月CDE发布的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》政策解读中，关于药品专利纠纷早期解决机制涵盖的相关药品专利类别中回答是：“可以在中国上市药品专利信息登记平台中登记的具体药品专利包括：化学药品（不含原料药）的药物活性成分化合物专利、含活性成分的药物组合物专利、医药用途专利；中药的中药组合物专利、中药提取物专利、医药用途专利；生物制品的活性成分的序列结构专利、医药用途专利。相关专利不包括中间体、代谢产物、晶型、制备方法、检测方法等的专利。”

意味着开发仿制药是否落入原研晶型专利保护范围这一问题，目前并不能通过专利链接在仿制药审批阶段解决，而须在仿制药获批上市后再通过侵权诉讼等途径解决。如果仿制药企对于某上市药品挑战成功，甚至获得了市场独占期，其依然可能会因为侵犯原研药企的晶型专利而无法顺利上市，甚至无法充分享有市场独占期所带来的经济利益。

仿制药企业应对措施

>>> 挑战原研晶型专利，使专利无效

对于国内仿制药公司来说，挑战跨国药企原研药品的专利，可以使其已获批准文号或者正在开发中的仿制药比预期更早推向市场。随着技术的发展和晶型知识的普及，围绕多晶型专利无效的讨论越来越激烈，专利法中的第二十二条第三款成为化合物晶型专利挑战无效理由中的常见条款。

专利法第二十二条第三款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。

其中，判断专利是否具有突出的实质性特点，就是要判断对于本领域技术人员而言，要求保护的发明相对于现有技术是否显而易见。

晶型的创造性包括非显而易见性和意料不到的技术效果。制备晶型以提高稳定性等性质的动机在该领域的专业人员中是普遍存在的。因此，如何判断一项晶型发明是否实现了意料不到的技术效果就成为创造性评价的关键。

>>> 绕开晶型专利

对于某些药物晶型并没有显而易见的优势或专利保护非常全面时，仿制药企业可选择开发新晶型来规避专利。改变晶型可以相应改变晶型的结晶度、粒径、溶出特性，进而相应改变制剂处方，在规避了晶型专利的同时可在一定程度或范围内避开制剂专利、工艺专利的障碍，同时获得自主知识产权和产品竞争力。

当某个化合物专利到期较早，而其晶型专利到期较晚且与其他专利有较大关联时，规避晶型专利从而突破专利限制，有利于仿制药的整体开发和成本控制，具有较高的实用性和可行性及经济价值预期。

然而，开发药物新晶型也会面临一些挑战。

• 晶型多样性：一个药物可能有多个晶型，其中每个晶型的性质和特性可能不同，选择合适的新晶型需要综合考虑多种因素。
• 晶型稳定性：开发新晶型时，需要确保新晶型的稳定性，避免不稳定性导致药物质量问题或药效的变化。
• 晶型筛选成本：进行大规模晶型筛选的成本和时间投入较高，尤其是在实验室规模下。

• 晶型变化难以预测：有些晶型变化可能是不可预测的，可能受到微小的条件变化影响，这使得寻找新晶型变得更加复杂。

仿制药新晶型筛选策略：

• 专利分析：分析原药物的专利文件和文献，了解可能的晶型变化，为筛选新晶型提供线索。
• 多种方法的综合应用：综合使用实验室实验、计算模拟和文献研究等方法，以增加发现合适晶型的机会。

• 晶型预测和计算：利用计算化学方法，如分子模拟、密度泛函理论等，预测可能的新晶型结构，并评估其稳定性。

• 溶剂筛选：通过尝试不同的溶剂、溶剂配比和温度条件，进行晶型筛选，以促使晶型转变或形成新晶型。

• 晶型稳定性测试：对于可能的新晶型，进行稳定性测试，验证其在不同条件下的稳定性，避免选择不稳定的晶型。

• 高通量筛选技术：利用高通量实验技术，加速晶型筛选过程，提高发现新晶型的效率。

• 了解晶型转变机制：深入了解药物的晶型转变机制，以便有针对性地设计实验条件，促使晶型变化。

• 与专家合作：与晶型研究领域的专家合作，获取专业指导和建议，有助于解决技术难题。

晶型&制剂开发生产

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致力于药物临床前晶型开发及剂型创新，核心技术人员来自于欧洲一流的固体制剂研发团队，最早将拉曼技术成功运用于液体制剂中药物晶型研究的团队之一。

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