药物多晶型现象在制药行业非常普遍，不同的晶型会影响药物理化性质和生物利用度。如他汀类药物基本上都是多晶型药物，虽然已有多种他汀类药物以热力学稳定晶型形式上市，但是他们的溶解度有限，绝对生物利用度大部分限制在20%以下。
提高难溶性药物生物利用度是制药人员的共同挑战，新阳唯康在药物晶型领域拥有丰富的经验，针对不同的晶型研究项目可以给您不同的解读与研发思路，此外，公司聚集了在制剂研究开发及产业化领域拥有二十年以上经验的团队，可以为您的药品研发提供从原料药固态性质到制剂开发产业化全面且深入的方案建议。我们拥有丰富的晶型研究项目经验，如：- 药物多晶型筛选/盐型筛选/原料药绝对构型确证/单晶培养与解析/固体分散体研究；
- 原料药及制剂中活性成分晶型定量限/检出限方法开发及验证；
- 药物固态性质表征及深度解析（PXRD、TGA、DSC、DVS…）；
- 制剂反向工程破译及工艺解析（原研工艺解析、辅料分布、晶型鉴别）；
在本栏目中我们整理了药物晶型研究过程经常会遇到一些问题，进行解答：
能不能简述下药物的固态形式对药物开发有哪些方面的影响？
药物的不同的固态形式具有不同的物理化学性质的差异，比如药物的不同晶型具有不同的热力学稳定性，热力学稳定性越差的晶型，其溶解所需克服晶格能越低，其溶解速率越快，其表观溶解度的提高有利于提高难溶性药物的生物利用度。
但是，热力学稳定性也会影响药物的长期稳定性。药物固态形式筛选需要考虑物理化学的稳定性、溶解度、流动性、吸湿性等多个方面找到平衡点，筛选出最优固态形式。
最常见的是晶型形式，由化合物组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，形成具有周期性排列规律形式。此外还有API与不同类型的分子结合形成的共结晶，如溶剂合物（含水合物）、共晶，对于溶剂毒性较大的溶剂合物，较难用于产品开发，因此溶剂合物很少被选作药物固态形式进行开发，目前这种应用最多的是共晶，共晶作为药物固态形式上市在全球越来越普遍。
此外，还有盐型、无定型。对于可电离的分子，盐型可以改善化合物的理化性质，不仅可以提高生物利用度，还可以提高固态稳定性。同一个API可以有不同的盐型，如钠盐、钙盐、盐酸盐等等，同一种盐型还有不同的晶型。目前上市的药物中固态形式选择盐型也是非常普遍的。无定型可以保持高溶解速率，但是由于热力学状态不稳定，非常容易发生转晶，药物储存保质期非常短，为了解决这个问题，技术人员通常将其制备成固体分散体，新阳唯康有非常丰富的经验，目前多个相关专利已授权。
同一个API有这么多不同的固态形式，制剂开发中有什么注意点吗？
同一个药物可能只有一个稳定的晶型或有多个不同的晶型，当这些晶型相互之间非常容易转化或性质大不同时，在制剂开发中要非常谨慎的对他们进行研究，必要时进行杂质晶型定量或检出限研究，确保药物质量稳定。此外同一种晶型可能有不同的晶癖，如针状、片状、圆柱形等，不同的晶癖对制剂加工（如流动性、混合均一性、压片等）也会有影响。
在药物研发第一阶段晶型研究就可以开展了，甚至可能更早。在早期阶段了解药物固态形式，可以尽早判断化合物的固态形式是否复杂或者是否需要严格关注，以及后期是否需要思考提高溶解度的方法。有些新药开发初期，会对多种晶型稳定性进行详细研究，筛选所有可能适合的固态形式，并加以专利保护。
当你提交申报资料时，药监局希望看到的是你生产的药品性质足够稳定，批间质量完全一致。因此影响药品质量的因素都需要研究透彻。对于固态药物，通常需要通过PXRD或拉曼技术确定批间稳定性药品晶型一致性，没有发生转晶现象，同时保证粒度分布与参比批次相似，从而保证药物溶出曲线一致。
您前面提到晶型专利，晶型筛选在药物知识产权中如何发挥作用呢？
公司可以将同一个化合物相关的知识产权均申请专利保护，如化合物专利、制备工艺专利、晶型专利等。通常一个化合物有多种晶型的情况下，制药公司可以通过盐型筛选/晶型筛选将所有已发现的固态形式申请专利保护，从而形成强大的专利防护。通常药物上市后，由于化合物专利在研发初期就已申请，比药品上市时间要早很多年，此时化合物专利到期后，晶型专利还在有效期，晶型专利可以延长药品的专利保护期。对于制药企业而言，除了晶型，共晶专利也是非常有必要的。上市后，制药企业还可以通过扩大专利范围达到更好的保护。
为什么一个公司的药品会以不同的固态形式上市？比如共晶？
新药在上市之初是单个多晶型，上市后可能会作为共晶以新产品上市。药品上市后制药企业也会继续深入研究来提升药品质量，如果多晶型溶解性或生物利用度不高，或许还有其他技术可以提高药物生物利用度，比如改变晶型为共晶、固体分散体等等，这是一个非常有意义的研究。同时，新的固态形式专利可以延长药物专利保护期。
非常大的改变，20年前如果候选化合物的溶解度太低，无法达到治疗效果，可能就会放弃或者搁置。现如今，候选化合物的溶解度太低，从固态技术方面可以有很多技术可以尝试提高其生物利用度，比如多晶型、盐型、共晶、固体分散体、共无定型等。科学家在固态技术的理解上更加成熟，也可以大大降低研发后期可能因为固态形式导致的意外情形。
今天的问答集锦就到这里了，要了解更多关于药物固体形式选择及研究的内容，欢迎向我们技术人员提问，我们定期会将问题整理汇总并解答，下期再会。
参考文献：
[1] Ren Y, Shen J, Yu K, Phan CU, Chen G, Liu J, Hu X, Feng J. Impact of Crystal Habit on Solubility of Ticagrelor. Crystals. 2019; 9(11):556. https://doi.org/10.3390/cryst9110556.
深圳市新阳唯康科技有限公司创立于2015年，总部位于光明区留创园，注册资本4620.5万元，是一家致力于为客户提供国际前沿晶型制剂开发和产业化的国家高新技术企业。
公司拥有6000多平米基于核心技术的研发平台及生产线，包括晶型药物研发实验室（CRO），新药开发小试及中试实验室，GMP生产基地（CDMO），为国内唯一集成化晶型制剂生产平台，可完成口膜、外用制剂、固体制剂等多剂型放大研究和商业化生产。
公司由具有欧洲制药工业界十多年经验的海归博士创办，并具备一支高学历高层次技术团队，核心团队由来自哥本哈根大学、北京大学等名校博士组成，为技术和产品创新持续输送强劲动力。
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