药物的多晶型是影响药物安全性和有效性的重要因素。近几年，CDE发布的与晶型技术有关的指导原则也越来越完善。当前，化药晶型研究主要的参考指南有CDE发布的《化学仿制药晶型研究技术指导原则（试行）》（2021年第61号）、《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求(试行)》( 2021年第21号)，2020版《中国药典》9015 《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》。其他较早的还有FDA于2007年7月发布的《仿制药晶型研究技术指导原则》。
此外，在对药品申报的法律规定基础上，我们对以往CDE发补内容中关于晶型的相关问题进行了梳理，希望能为药物研发人员提供一定的借鉴和参考，以期在申报前全面且深入地完成晶型相关的研究，帮助研发人员提高研发效率，降低在申报过程中被发补的可能性。
对于仿制药申报过程中，在晶型相关领域被发补主要分为两种情况，一是自研/参比制剂API晶型一致，在这种情况下一般是要求申请人按照《中国药典》规定进行晶型研究资料补充。第二种情况是对于拟申报的新晶型，需要在申报资料中提供相关研究资料。具体如下所示：
①自研制剂与原研/参比制剂晶型一致，需提供该晶型的国内外已上市同品种晶型制剂的比较研究资料。还需要考察晶型的稳定性、工艺稳定性（批间一致性：工艺能够稳定生产出晶型一致的产品）、制剂制备稳定性（压力、粉碎等条件下稳定）、贮存稳定性（高湿高温等影响因素试验，加速试验、长期试验条件下稳定性）等。
②对于拟申报新晶型的，由于与原研/参比制剂晶型不一致。此时关注的内容会稍有不同。比如晶型理化性质差异的评估（不同的溶解性、稳定性、熔点等）、说明晶型选择的合理性（是否影响制剂的安全性、制剂性能或有效性）、稳定性评估（考察对制剂溶出、工艺、稳定性等的影响），必要时还需建立晶型质量控制标准。
当出现以下两种情况时需要对该原料药多晶型制定质量标准：
（1）当原料药具有不同的表观溶解度的多晶型，且根据BCS标准，至少有一个多晶型具有低溶解性时，需要对该原料药多晶型制定质量控制标准。
（2）在（1）的情况下，如果美国药典中已有该原料药多晶型的质量标准，并且该标准具有相关性和适用性，则要为原料药的多晶型建立与美国药典相同的质量标准。
本品水溶性差，文献报道本品存在多晶型。请对本品在不同结晶溶剂、结晶条件下晶型进行研究，并结合制剂工艺考察研磨、压力条件下晶型的稳定性，同时，对多批样品晶型进行考察，证明现工艺得到样品的晶型一致。
关注重点：结晶工艺、制剂过程晶型稳定性、批间晶型稳定性
①与原研晶型一致：建议补充热分析和粉末X射线衍射（PXRD）图谱数据，对本品的结晶情况及结晶水含量做进一步研究，并说明本品晶型与原研产品是否一致。
②与原研不一致：鉴于本品在水中的溶解度不好且存在多晶型，需要对晶型进行进一步的研究，以考察采用不同溶剂、温度、时间、压力等结晶条件下是否有多晶型情况，并考察各种晶型在稳定性、溶解度、生物学等方面存在的差异，对影响本品晶型的因素进行研究，说明不同晶型对本品制剂药效的影响，选择优势晶型，明确原料药晶型种类、纯度、质控方法，并考察样品晶型的一致性和稳定性。如研究后拟采用不同晶型的混合物，请提供相关文献资料或试验资料，说明单一晶型和混合晶型的有效检查方法，可提供连续生产的三批样品的晶型表征资料。
本品存在多晶型，因干燥条件不同可以得到无水物、一水物和二水物，请进一步对干燥工艺参数进行考察，证明现工艺条件下批间晶型的一致性。同时结合制剂生产工艺条件，考察原料药在研磨、粉碎、热等条件下晶型变化情况。
关注重点：溶剂合物，干燥工艺、制剂工艺中晶型稳定性
此内容重点关注晶型稳定性，结合热重分析法（TGA）、差示扫描量热法（DSC）、PXRD等固态表征手段，考察不同干燥工艺下的转晶趋势，确定晶型转变临界条件，考察不同条件下晶型的转化关系。
可通过PXRD、拉曼光谱仪、DSC、TGA等技术鉴别判断现工艺条件不同批次自制制剂中的原料药晶型一致性。
本品的晶型研究不够全面，考虑到本品为口服制剂的原料药，建议考察批间样品晶型的一致性。晶型稳定性：本品存在多晶型现象，需考察制剂生产（微粉化和混合工艺中）及贮存过程中主药晶型是否发生变化。
关注重点：批间晶型稳定性、制剂工艺中晶型稳定性、长期稳定性
此内容主要关注工艺稳定性。重点考察制剂生产工艺不同阶段和贮存过程中原料药晶型的一致性。
请补充提供样品的DSC和TGA研究资料及图谱，以进一步确证本品的固态特征及结晶水或结晶溶剂等情况。
完成结晶水或溶剂化物的确认，通过DCS及TGA检测可辅助判别晶型特性及结晶水或结晶溶剂等情况。
请明确本品晶型，补充提供多批自制品晶型图谱，以说明晶型批间一致性和稳定性。本品处方中原料占比较低，辅料可能干扰晶型测定，请采用适宜方法进一步提供自制品与参比制剂原料药晶型一致的依据。
重点关注制剂中原料药晶型，针对API含量较低的制剂，常规粉末X-射线衍射法可能无法鉴定制剂中晶型，可优先考虑拉曼光谱法进行晶型鉴定，对不同批次的自制制剂晶型鉴别并判断一致性。
化药药品如果存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可能产生影响时，应对药品固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型状态进行定性或定量控制。
充分了解化药相关的申报资料要求和药物审评重点内容，可以提高药品注册效率，减少退审和发补的可能，还可以为申请企业降低人力、财力、物力等方面的资源投入。如果您的产品在研发过程中遇到有关药物晶型的问题，欢迎联络我们，新阳唯康晶型研究团队将会以最高的效率解决您的需求。
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新阳唯康Nycrist致力于药物临床前晶型开发及剂型创新，核心技术人员来自于欧洲一流的固体制剂研发团队，最早将拉曼技术成功运用于液体制剂中药物晶型研究的团队之一。
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